‘We zitten in een spannende fase,’ zegt onderzoeker Inge Jedema op een grijze novemberochtend in een kaal kantoortje van het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis (AVL) in Amsterdam. Samen met collega’s John Haanen en Bastiaan Nuijen ontwikkelde Jedema een geneesmiddel tegen uitgezaaide huidkanker. Om de behandeling beschikbaar te maken en te houden, zetten ze een bijzondere stap: ze gaan een aanvraag indienen bij de Europese geneesmiddelenautoriteit, de European Medicine Agency (EMA). Die bepaalt of een geneesmiddel effectief en veilig genoeg is om toegelaten te worden tot de Europese markt. 

De behandeling, waarbij lichaamseigen immuuncellen worden opgekweekt om uitgezaaide tumoren op te ruimen, slaat aan bij vijftig procent van de uitbehandelde huidkankerpatiënten. Maar dit mooie resultaat zal de drie onderzoekers geen geld opleveren. Sterker nog: niemand gaat er iets aan verdienen. Bij de ontwikkeling van de behandeling zijn namelijk geen investeerders of farmaceuten betrokken, wereldwijd een unicum. Het maakt deze ‘ATMP’ aanzienlijk goedkoper dan de behandelingen van commerciële farmaceuten. 

Academic pharma

‘Als het ziekenhuizen lukt om zonder aandeelhouders behandelingen op de markt te krijgen en zonder winstoogmerk aan te bieden aan patiënten, zou dat enorm schelen in de zorgkosten. Dat maakt de registratie van de TIL-behandeling enorm spannend,’ zegt Lourens Bloem, assistant professor Clinical Therapeutics aan de Universiteit Utrecht. ‘Het AVL kan hiermee laten zien dat ziekenhuizen zelfstandig in staat zijn om dit soort middelen te produceren. Dat zou een positieve impuls kunnen zijn voor andere UMC’s om een registratie na te jagen.’

Nieuwe behandelingen of medicijnen komen normaal gesproken pas op de markt als investeerders of farmaceuten er brood in zien, want er zijn flinke investeringen voor nodig. En die moeten worden terugverdiend, waardoor de prijzen zo hoog zijn dat sommige middelen niet worden toegelaten op de Nederlandse markt. Of nog erger, dat er effectieve behandelingen worden ontdekt, maar farmaceuten er geen winst in zien en het middel daarom blijft steken in een vroege onderzoeksfase. 

‘De laatste jaren zijn steeds meer ziekenhuizen bezig hun eigen cel- en gentherapieën te ontwikkelen,’ vertelt Bloem. In het Leids Universitair Medisch Centrum werken longartsen aan een TIL-behandeling voor longkankerpatiënten. Die studie zit nog in het beginstadium en de financiering komt van giften en fondsen. Het UMC Groningen is inmiddels ook zonder tussenkomst van investeerders een eigen cel-therapie aan het onderzoeken. 

Onafhankelijke academische onderzoekers bereikten vooralsnog nooit het punt waarop een therapie, medicijn of behandeling voldoende onderbouwd was om gekeurd te worden voor de Europese markt. Het is namelijk erg kostbaar en juridisch complex om zo ver te komen.

‘Het is de vraag of ziekenhuizen gemeenschapsgeld mogen gebruiken voor zulke onzekere trajecten’

Farmaceuten houden de ontwikkelingen op het gebied van celtherapie scherp in de gaten. Dit soort non-profitbehandelingen vormen een bedreiging voor hun traditionele verdienmodel. Het UMC Groningen werd beschuldigd van oneerlijke concurrentie omdat het zijn onderzoek betaald had van overheidsgeld. Farmaceuten vrezen dat de EMA academische producten gaat voortrekken, door een korting te geven op de autorisatiekosten of de middelen minder streng te beoordelen.

Hoe gaat de EMA om met dit spanningsveld? ‘We weten niet zeker of de EMA ons met open armen zal ontvangen,’ zegt Jedema. ‘We zijn een ander soort ontwikkelaar. We worden wel eens academic pharma genoemd. Maar je moet je niet te sterk profileren als “anders” – alsof je daarmee een andere behandeling verdient. Bij lezingen merk ik dat de term academic pharma irritatie kan opwekken bij medewerkers van de EMA. En uiteindelijk maakt het niet uit hoe je jezelf noemt, want de EMA legt ons langs dezelfde lat als de farmaceuten. En dat moet ook.’ 

Registratie is duur

Voor ziekenhuizen is het registreren van een geneesmiddel onbekend terrein. Dat ze tot nu toe nog geen poging hebben gewaagd, heeft meerdere redenen. De belangrijkste is dat het ontzettend duur is om de effectiviteit van een behandeling te bewijzen. 

Voor registratie bij de EMA is een ‘klinische fase 3-studie’ nodig. Dat is een onderzoek met tientallen tot honderden patiënten waarin de werkzaamheid en bijwerkingen van een nieuw middel worden vergeleken met de standaardbehandeling voor die patiëntengroep. En een studie met grote aantallen patiënten is duur, weet Wouter Boon, hoogleraar Innovation and Transition Studies bij de Universiteit Utrecht: ‘Een goedkope fase 3-studie kost al snel 10 miljoen en dat kan oplopen tot een paar honderd miljoen euro.’ 

Ziekenhuisbesturen staan niet te springen om ‘eigen’ medicijnregistraties

‘Een andere reden dat ziekenhuizen meestal geen fase 3-studies doen, is omdat dat niet past binnen hun maatschappelijke opdracht,’ vervolgt Boon. ‘Ziekenhuizen hebben de opdracht om patiënten beter te maken en onderzoek te doen. Het ontwikkelen en het verkopen van medicijnen hoort daar niet bij.’ Omdat de kans bestaat dat het middel niet werkt, of niet wordt toegelaten, is het bovendien een vrij riskante onderneming, zegt Boon. ‘Het is de vraag of ziekenhuizen gemeenschapsgeld mogen gebruiken voor zulke onzekere trajecten.’

Als een fase 3-studie succesvol verloopt en de onderzoekers kunnen bewijzen dat het middel beter is dan de al bestaande behandeling, moet er een uitgebreid dossier opgesteld worden voor de EMA. ‘Afhankelijk van hoeveel data er zijn kan zo’n dossier erg lang worden. Soms duizenden pagina’s’, zegt Christine van Hattem, die als promovendus aan de Universiteit Utrecht onderzoek doet naar de toelating van nieuwe medicijnen. Het opstellen van zo’n dossier is een vak apart. 

Een niet onbelangrijk detail: de EMA vraagt zo’n drieënhalve ton om het boekwerk te beoordelen.

Als het middel ten slotte geregistreerd wordt en dus toegang heeft tot de Europese markt, zitten daar de nodige verplichtingen aan vast. Van Hattem: ‘Je moet het middel binnen drie jaar op de markt brengen, anders wordt de handelsvergunning ingetrokken. En je moet de veiligheid en effectiviteit van het medicijn monitoren en rapporteren.’ Om deze redenen staan ziekenhuisbesturen meestal niet te springen om een medicijnregistratie op hun naam.

Hoe fikste het AVL dit?

Farmaceuten hebben hun bedrijfsvoering erop ingericht om door al deze hoepels te kunnen springen. Zij hebben investeerders en aandeelhouders, en dus het budget voor dure, riskante onderzoeken. Ze hebben mensen in dienst die gespecialiseerd zijn in het samenstellen van EMA-dossiers. En ze hebben de capaciteit en de faciliteiten om aan de handelsverplichtingen te voldoen. 

Ziekenhuizen hebben dat allemaal niet. En toch is het AVL erin geslaagd om zonder financiële hulp van een farmaceut of investeerder een fase 3-studie te voltooien en een dossier op te stellen dat hen tot op de drempel van de EMA heeft gebracht. Hoe kregen ze dat voor elkaar?

‘De farma-industrie gaat de zorg niet betaalbaar houden, dat is onze taak’

De studie van het AVL was heel goedkoop. Ze konden toe met 8.634.000 euro aan giften. 

De onderzoeksgroep kreeg daarna nog 3,8 miljoen euro van het KWF voor het registratieproces. Daarmee huurt het AVL bijvoorbeeld consultants in die gespecialiseerd zijn in het maken van EMA-dossiers. 

Voor de derde hobbel – alle verplichtingen die bij het op de markt brengen van een geneesmiddel horen – heeft onderzoeksleider Haanen ook al een oplossing: ‘Uiteindelijk zul je dat onder moeten brengen in een non-profit of een stichting. Je kunt niet anders. Stel, er komen allerlei juridische procedures van een bedrijf, dan moet je als entiteit wel heel stevig staan. Daarmee wil je het ziekenhuis niet belasten.’ 

Amerikaanse dreiging

Waarom maken de onderzoekers van het AVL het zichzelf zo moeilijk, door de hobbelige route naar een EMA-goedkeuring te bewandelen? Waarom willen ze zich koste wat kost in allerlei bochten wringen om de TIL-therapie zelfstandig op de Europese markt te krijgen? 

Dat is extra opmerkelijk als je bedenkt dat het AVL met de therapie al patiënten behandelt. Het heeft namelijk een speciale vergunning van de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd gekregen om vijftig patiënten per jaar te behandelen met de TIL-therapie. Dat is genoeg om alle patiënten in Nederland die ervoor in aanmerking komen, te kunnen helpen. 

Ze hebben die vergunning gekregen omdat er geen alternatieve therapie bestaat voor deze groep patiënten. Tenminste, nóg niet. Want de Amerikaanse farmaceut Iovance Biotherapeutics heeft een vergelijkbare TIL-therapie ontwikkeld: lifileucel (merknaam: Amtagvi). Dat middel is al toegelaten tot de Amerikaanse markt, onder voorwaarde van verder onderzoek. En afgelopen zomer, juni 2024, leverde Iovance zijn onderzoeksdossier al bij de EMA in voor goedkeuring. Het zal er dus om spannen wie van de twee als eerste een registratie bemachtigt. 

Als Iovance een registratie krijgt, mag Amtagvi verkocht worden op de Europese markt. Vervolgens is het aan de afzonderlijke lidstaten om te bepalen of ze het toelaten en vergoeden binnen hun eigen zorgsysteem. Als Amtagvi ook op de Nederlandse markt komt, raakt het AVL automatisch zijn vergunning kwijt om zijn eigen TIL-behandeling aan patiënten te geven. Dat zou dan pas weer mogen als ze zelf ook een EMA-registratie krijgen. 

Betaalbare zorg

Het veiligstellen van de eigen behandeling tegen de Amerikaanse ‘dreiging’ is een belangrijke motivatie om het registratieproces van de EMA in te gaan. Maar een registratie kan ook grote consequenties hebben voor toegankelijkheid en prijs van een middel.

De TIL-therapie van Iovance is behoorlijk prijzig. In Amerika vraagt het bedrijf iets meer dan 515.000 dollar per product. Dat is exclusief de kosten van de ziekenhuisfaciliteiten en het salaris van de zorgverleners. 

De behandeling van het AVL is aanzienlijk goedkoper, ook al is het nog steeds een dure therapie. ‘Ons product kost 70.000 euro,’ vertelt Jedema. ‘Voor een hele behandeling, inclusief ziekenhuiskosten, komt dat neer op ongeveer 125.000 euro per patiënt.’ Die prijs is gebaseerd op de productiekosten plus een bedrag om te voldoen aan de registratieverplichtingen. De extra vier ton die Iovance vraagt, belandt volgens de AVL-onderzoekers in de kas van Iovance. 

Iovance is een van de vele farmaceuten die dure, innovatieve medicijnen ontwikkelen. Veel farmaceuten hebben de laatste jaren geïnvesteerd in CAR-T-celtherapie. Dat soort behandelingen zijn lucratief, complex en bestemd voor een kleine groep patiënten. 

Nuijen: ‘CAR-T-celtherapieën worden per product geprijsd op drie tot vijf ton. Zulke bedragen kunnen we als maatschappij niet dragen.’ Daarom werken zijn collega’s en hij aan een alternatief. Haanen verwoordt hun missie simpel: ‘Wij willen de zorg betaalbaar houden. En dat is ook deels onze taak, want de farma-industrie gaat het niet doen.’

Iovance Biotherapeutics wilde geen vragen beantwoorden voor dit artikel.